De ziekte van Parkinson ontstaat door een progressief verlies van dopamine-neuronen in de substantia nigra, gekenmerkt door de accumulatie van abnormaal α-synucleïne-eiwit in Lewy-lichamens. De exacte oorzaak is bij de meeste patiënten onbekend (idiopathisch), maar een combinatie van genetische aanleg, omgevingsfactoren en leeftijd speelt een rol.

Neuropathologie: de kern van de ziekte

• α-Synucleïne aggregatie: Normaal functioneert dit eiwit in synaptische vesikels. Bij Parkinson vouwt het zich foutief, vormt oligomeren en fibrillen die zich ophopen in Lewy-lichamens en Lewy-neurieten.
• Verspreiding: Volgens de hypothese van Braak verspreiden de pathologische aggregaten van de zenuwstam (olfactorius, glossopharyngeus/vagus) naar de substantia nigra (motorische symptomen) en vervolgens naar de neocortex (cognitieve/psychiatrische symptomen).
• Dopamineverlies: Motorische symptomen ontstaan pas wanneer >50-60% van de dopamine-neuronen verloren is.

Genetische risicofactoren

~15-20% van de patiënten heeft een positieve familieanamnese. Twee categorieën:

1. Risico-allelen (GWAS): >90 loci geïdentificeerd (SNCA, LRRK2, GBA, MAPT, HLA-DR, etc.). Elk verhoogt het risico matig (OR 1,1-1,5). Ze zijn niet-deterministisch.
2. Monogenetische vormen (zeldzaam, <5%):
   • Autosomaal dominant: SNCA (PARK1/4), LRRK2 (PARK8 – meest frequente, incomplete penetrantie), VPS35.
   • Autosomaal recessief: PRKN (PARK2 – vroege onset <40 jaar), PINK1, DJ-1.
   • GBA-mutaties (Gaucher-carriërschap): Sterkste genetische risicofactor (OR 5-10), ook bij sporadische Parkinson.

Genetische testen zijn gereserveerd voor vroege onset, familieanamnese of atypische presentatie, altijd met genetische counseling.

Omgevings- en toxische blootstellingen

Factor	Bewijs	Mechanisme
Pesticiden (paraquat, rotenon, dieldrin, permethrine, 2,4-D)	Consistent verhoogd risico in case-control & cohort studies	Mitochondriale complex I remming, oxidatieve stress, α-synucleïne aggregatie
Lood (chronisch)	Meerdere studies, dosis-respons	Neurotoxiciteit, mitochondriale dysfunctie
Landbouwberoep, landelijk wonen, putwater	Proxy voor pesticidenblootstelling	Zie boven
MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)	Model voor parkinsonisme (contaminant in MPPP)	Selektieve destructie dopamine-neuronen via complex I remming
Luchtverontreiniging (PM2.5, NO2)	Emergerend bewijs	Neuroinflammatie, BBB-disruptie

Hoofdletsel

Traumatisch hoofdletsel (met of zonder bewustzijnsverlies) verhoogt het risico op Parkinson met ~1,5-2x. Mogelijke mechanismen:

• Directe schade aan substantia nigra / dopaminerge projecties.
• Neuroinflammatie, microgliose, verstoorde autophagy → α-synucleïne aggregatie.
• Blood-brain barrier disruptie → instroom neurotoxinen.

Hoofdletsel alleen is waarschijnlijk onvoldoende; het fungeert als "tweede hit" bij genetisch of omgevingsmatig gepredisponeerde individuen (gene-environment interactie). Herhaalde hoofdletsel (contactsporters) verhoogt risico verder.

Beschermende factoren

• Cafeïne (zie vorig artikel).
• Uric acid (hoge serumwaarden geassocieerd met lager risico).
• NSAID-gebruik (ibuprofen) – observatieel, mechanisme onduidelijk.
• Fysieke activiteit in midlife.
• Roken (paradoxaal, zie artikel 1019328756).

Multifactoriaal model

Parkinson is een "multiple-hit" ziekte: genetische kwetsbaarheid + omgevingsinsulten + leeftijdsgerelateerde afname van proteostase/mitochondriale functie → klinische manifestatie. Preventie richt zich op vermijding van bekende toxinen, bevordering van gezond levensstijl en vroege detectie bij hoogrisicogroepen.